2024年4月，杭州华大生命科学研究院与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心主导，联合吉林大学、广州医科大学附属第五医院、山西医科大学、上海科技大学等国内外机构，在国际期刊Nature Genetics以背靠背形式发表了两篇Stereo-seq肝脏研究成果。
近日，这两项研究成果登上Nature Genetics封面。
研究人员利用华大自主研发的高精度大视场时空组学技术Stereo-seq和单细胞转录组测序技术DNBelab C4，构建了全面的小鼠肝脏高精度时空图谱，分别揭示了小鼠肝脏稳态的空间分子特征，以及肝部分切除、胆汁淤积损伤与修复过程中的复杂分子机制。两项研究从不同角度解析了肝脏损伤与再生复杂机制，有望为肝脏疾病治疗、肝脏再生与移植提供新的思路和策略。
5月10日，瑞典卡罗林斯卡学院细胞和分子生物学系Emma R. Andersson等人在Nature Genetics发表题名为“在时空尺度理解肝脏修复”（Understanding liver repair through space and time）评论文章，对以上研究进行了点评。
作者在评论文章中指出，在细胞水平上精细解析肝脏分区，无论在技术上还是数据分析上，一直以来都是一个不小的挑战，这两项研究则通过整合Stereo-seq和scRNA-seq克服了这一挑战。
其中，Stereo-seq技术的高分辨率和大规模捕获能力在肝脏生物学研究中发挥了至关重要的作用。该技术通过利用含有随机条形码序列的DNA纳米球，在芯片上实现了高达13.2 cm × 13.2 cm的有效面积捕获，是目前可用的最大阵列。每个纳米球的亚细胞级尺寸（直径约220纳米）及其中心到中心的距离（500纳米），预示着Stereo-seq具有亚细胞分辨率。
通过和scRNA-seq数据的整合分析，研究人员成功解析了小鼠肝脏中从肝细胞到免疫细胞的细胞类型分布，克服了传统技术在细胞层面解析肝脏区域化转录组学的挑战。在全肝叶尺度上，Stereo-seq揭示了稳态和肝切除后再生过程中的区域化分子梯度、基因调控网络和细胞间相互作用，为肝脏生物学研究提供了新的视角。
值得一提的是，Stereo-seq的高分辨率使得研究者能够观察到稳态中的免疫热点微结构、及再生启动阶段从中部到中心区域存在的和中性粒细胞浸润，这对于理解肝脏再生过程中的免疫响应和炎症反应具有重要意义。此外，Stereo-seq还帮助识别了转录辅因子TBL1XR1在连接炎症和再生增殖反应中的关键作用，为未来的治疗策略开发提供了潜在靶点。
在另一项研究中，研究人员利用Stereo-seq创建的时空图谱详细描绘了胆汁淤积性肝损伤及其后续修复过程。Stereo-seq揭示了受损肝细胞在修复过程中可能经历的去分化和转分化过程，转化为胆管细胞，这一发现为肝脏疾病的治疗提供了新的思路。
同时，Stereo-seq还帮助鉴定了可能促进肝细胞向胆管细胞转化的微环境信号，并展示了转录因子ATOH8在肝细胞增殖和转分化过程中的调控作用，进一步增进了研究人员对肝脏生物学机制的理解。
综上所述，Stereo-seq的高分辨率和大规模捕获能力在肝脏生物学研究中发挥了重要作用，不仅为解析肝脏功能、疾病机制以及再生过程提供了新的视角，还为治疗策略的制定提供了潜在的靶点。
