近日，第二十六届中国科协年会在广西南宁开幕。会上，中国科协正式发布了由129名院士专家严格把关评议出的2024年度重大科学问题、工程技术难题和产业技术问题，其中，“空间多维组学引航下一代分子病理诊断革新”位列十大工程技术难题之一。
分子病理诊断面临诸多挑战
分子病理诊断，作为一门高度依赖分子生物学技术的学科，其核心在于深入剖析疾病，尤其是肿瘤的内在分子机制、致病根源及其动态演变过程。通过精细检测生物样本中遗传变异的微妙痕迹、基因表达模式的独特图谱等分子层面的微观变化，该领域为疾病的精准诊断、个性化治疗方案的制定以及预后评估提供了科学依据。然而，尽管分子病理在医疗实践中展现出日益凸显的重要性与潜力，其实际推广与应用仍面临着诸多严峻挑战。
首当其冲的是肿瘤异质性的复杂性，这一特性使得肿瘤组织内部细胞在分子水平上呈现出显著的多样性，要求分子病理诊断技术必须具备高度的敏感性和特异性，以精确识别并区分细胞的病理特征，从而确保诊断结果的准确性。此外，肿瘤细胞的分子机制错综复杂，涵盖了基因突变、拷贝数变异、表观遗传调控异常等多个维度，这些变化之间相互交织、相互影响，进一步加大了精准捕捉有效治疗靶点的难度。
因此，分子病理诊断的难点不仅在于技术层面的精准度与深度要求，更在于如何在面对肿瘤复杂的病理改变时，保持诊断策略的创新性、灵活性和有效性。这要求科研人员与临床医生紧密合作，不断探索和优化分子诊断技术，同时加强对肿瘤生物学特性的深入理解，以期在挑战中寻求突破，为患者提供更加精准、有效的治疗策略。
时空组学为病理研究提供新视角
空间多维组学技术能够以亚细胞的分辨率，提供生物分子在三维空间中的分布图谱，从而揭示细胞如何在组织中相互作用并影响组织功能或疾病的发展，进一步助力分子病理诊断革新。华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，作为空间多维组学领域的一项突破性技术，凭借“高分辨、大视野、全物种、多组学”等核心优势，为科研人员在疾病病理研究方面，提供了探索疾病异质性、免疫微环境、空间结构、生态系统等的新视角。
借助时空组学技术，研究人员能够清晰地看到细胞和细胞之间的位置关系、状态特征，这对认识微环境、尤其是细胞间的相互作用至关重要。结合对癌症发展不同进展阶段的研究，时空组学技术能够帮助研究人员更好地理解肿瘤进展的规律，找到影响这些节点的关键细胞类型、特征和调节方式，从而为癌症的诊断、监测及治疗指导提供理论基础和方向。
目前，来自国内外的科研团队已经基于时空组学技术，在宫颈鳞癌、黑色素瘤、结直肠癌、糖尿病、肝癌等高发疾病领域进行了研究。其中，2023年6月，研究人员基于时空组学技术，首次解析了肿瘤细胞侵袭正常肝细胞过程中的交界线周围区域的细胞组成、分子特征及交互作用，精确定义了肿瘤交界线上500 μm宽的区域为肿瘤“侵袭前沿区”，在肿瘤侵袭、进展中发挥关键作用。该研究揭示了肿瘤侵袭过程的细胞变化，对开发肝癌治疗新策略有重要意义[1] 。
此外，为了充分挖掘FFPE样本的组学奥秘，华大时空组学开发了时空转录组FFPE产品方案。该产品方案基于随机探针对FFPE样本中组织细胞内的Total RNA分子进行原位捕获，能在同一张切片上实现H&E染色/细胞核染色和基因表达分析。与常见转录组方案相比，该方案可以捕获发生降解的RNA片段，也能实现编码及非编码RNA的共捕获，以及宿主与微生物的共检测。
时空转录组FFPE产品方案在生物医学研究中具有广泛的应用场景。在疾病研究领域，它可用于探索肿瘤异质性和肿瘤发生发展的深层机制，揭示免疫微环境、炎症类疾病和神经疾病的病理过程。在细胞图谱绘制领域，该产品可用来绘制细胞空间图谱，并深入研究细胞间的空间互作，以揭示生命活动的奥秘。同时，该产品也可应用在生物标志物研究、宿主与微生物互作研究、非编码RNA调控研究等领域。
同时，为了助力研究人员进行深入地空间多组学研究。华大时空组学也开发了时空蛋白转录组Stereo-CITE、时空转录组兼容多重免疫荧光产品方案等。
其中，时空蛋白转录组Stereo-CITE可以在同一张组织切片上、以单细胞/亚细胞级分辨率、实现全转录组和100+重蛋白的原位共检测，并配有强大的分析工具，生成基因和蛋白的空间表达图谱。
时空转录组兼容多重免疫荧光产品方案能够对同一组织切片的RNA和蛋白质进行共检测，并在单细胞分辨率水平上实现多重蛋白的空间可视化。在不影响mRNA捕获的前提下，通过比较蛋白质组学和转录组学的数据，在转录水平和蛋白水平上整合分析，从而深入评估样本价值，解析复杂的病理和生理过程。
时空组学产品方案
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病理研究的黄金时代已然到来。未来，随着时空组学、蛋白质组学、形态学和潜在的表观遗传学等的不断发展及联合应用，研究人员将获得更为丰富、精确的基因表达与定位信息。这些跨学科、多尺度的分析手段也将进一步推动分子病理诊断的创新发展。
[1] Wu, L., Yan, J., Bai, Y. et al. An invasive zone in human liver cancer identified by Stereo-seq promotes hepatocyte–tumor cell crosstalk, local immunosuppression and tumor progression. Cell Res 33, 585–603 (2023). https://doi.org/10.1038/s41422-023-00831-1
