结直肠癌作为我国高发恶性肿瘤之一，其治疗方案一直是研究的热点领域。目前，对进展期的直肠癌，在术前进行氟尿嘧啶、奥沙利铂等药物的辅助化疗，即新辅助化疗，可显著降低肿瘤的局部复发率、保护器官功能、减小手术创伤，同时避免放疗带来的毒副作用，部分患者甚至可以达到临床完全缓解和免于手术。然而，新辅助化疗对肿瘤微环境的影响机制尚不清楚，肿瘤微环境和新辅助化疗的疗效关系也有待研究。
10月18日，华大生命科学研究院联合中山大学第六附属医院，在Cell Press出版社旗下的医学子刊 Cell Reports Medicine 上发表直肠癌最新研究成果。研究团队基于华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq及单细胞建库平台DNBelab C4，揭示了直肠癌在新辅助化疗下，肿瘤微环境的动态变化图谱和耐药性影响。
Cell Reports Medicine官网截图
该研究为进一步揭示新辅助化疗对肿瘤微环境的作用机制提供了重要线索，并为临床制定有效的治疗方案提供了新依据。本项目中，华大单细胞技术和高精度时空组学技术的联合使用，对研究治疗前后的微环境的空间分布和动态变化、细胞之间的相互作用和信号调控，以及推断细胞的分化过程起到了重要作用。
研究团队共招募了29例直肠癌患者，在新辅助化疗前后分别进行取样，并对样本进行了单细胞和空间组的测序。研究团队将样本分为CR（完全缓解）、PR（部分缓解）和NR（无明显缓解）三个分组，通过进行患者治疗前后以及不同组别之间的对照研究，构建肿瘤微环境在新辅助化疗前后细胞图谱的动态变化过程，展开肿瘤微环境如何影响治疗疗效的系统研究。
研究揭示了肿瘤微环境和新辅助化疗之间的复杂调节关系。一方面，研究团队首次发现新辅助化疗对微环境中的多种成分产生了重要影响，并和疗效相关。其中，成纤维细胞（CAF）被显著重塑，分化出了新的细胞亚型，对效应T细胞和树突状细胞进行富集和激活，进而抑制肿瘤的进展。另一方面，研究团队发现，微环境中有一类CAF细胞，则会促进肿瘤的生长和迁移，产生更差的治疗效果。
论文共同第一作者、华大生命科学研究院秦鹏飞副研究员表示：“通过结合华大的单细胞技术和时空组学技术，我们得以对新辅助化疗下的肿瘤微环境进行系统全面的研究。空间组信息的加入，使得我们在研究细胞的空间分布、相互作用、信号调控和细胞分化等方面，增加了视野的维度、实现了方法上的改进，进而获得了更加准确和具体的研究结果。”
论文共同通讯作者、中山大学附属第六医院林宏城副主任表示：“近些年的研究表明，新辅助化疗对结直肠癌表现出了和新辅助放化疗类似的治疗效果，同时有效避免了放疗引发的诸多并发症，减少了患者的痛苦，因而如何提升新辅助化疗的治疗效果就变得尤为重要。我们的样本和研究，为研究肿瘤微环境和疗效之间相互关系、改进治疗方案提供了重要的支持和依据。”
中山大学第六附属医院林宏城副主任和任东林主任，华大生命科学研究院刘石平研究员和吴靓副研究员、华南理工大学王菊芳教授，为该论文的共同通讯作者。华大生命科学研究院秦鹏飞副研究员、博士研究生王宇航、算法开发工程师黄可、中山大学博士后陈华显和黄亮主任为该论文的共同第一作者。
该项目得到广东省自然科学基金杰出青年项目(No.2022B1515020003)、国家自然科学基金(No.82174369和81973847)、广东省自然科学基金(No.2020A1515011254)、广州地区临床高新重大和特色技术项目(No.2023P-GX09)、白求恩慈善基金会(No.zllcaxw-14)、华大研究院开放基金项目(No.BGIRSZ20210005)、国家重点研发计划（No.2021YFA0805100和2021YFC2501900）、广东省基础与应用基础研究基金会(No. 2021A1515110832)等基金的支持，同时也得到了国家基因库（www.cngb.org）的支持。该项目严格遵照伦理规范开展，相关数据已完成中国人类遗传资源信息开放使用备案。
