孤独症（又称自闭症），是一种复杂的神经发育障碍，其病因至今尚未完全明确。患有孤独症的人，就像星星的孩子一样，生活在自己的世界里，难以与他人建立正常的社交关系。这种疾病困扰着全球无数家庭。科学家们一直致力于寻找与孤独症相关的基因和分子，以期开发有效的治疗方法。其中，Nlgn3基因由于与孤独症的发生密切相关，成为了研究的焦点。
Nlgn3基因存在于神经元和星形胶质细胞中。神经元，如同大脑中的信息高速公路，负责传递各种指令和感知。而星形胶质细胞，则像是默默奉献的公路养护工，为神经元提供营养、清理代谢废物，维护着神经元周围的微环境，确保信息传递的稳定。
过去的研究证实，将小鼠神经元里的Nlgn3基因敲除会导致孤独症样的行为表型。然而，Nlgn3在星形胶质细胞中扮演什么角色，它是否也参与了孤独症的发生发展，一直是个未解之谜。
近日，深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院张勃课题组、华大生命科学研究院、斯坦福大学等机构的研究人员，利用基因编辑、时空组学等技术，明确了孤独症相关基因Nlgn3在大脑星形胶质细胞中的位置及影响小鼠社交行为的作用机制，推翻了过去认为其在星形胶质细胞中的表达会导致孤独症的说法，最新成果发表于Molecular Psychiatry上。
本研究中，研究人员利用基因编辑技术，敲除了小鼠星形胶质细胞中的Nlgn3基因。令人意外的是，敲除Nlgn3后，小鼠星形胶质细胞的数量、形态、突触数量及功能都没有发生明显变化，这表明Nlgn3在星形胶质细胞中并不直接影响突触的数量和功能。
敲除星形胶质细胞中的Nlgn3不影响胶质细胞的形态及突触的数量和功能
而且研究人员通过行为学实验发现，敲除Nlgn3后，小鼠的社交行为没有减少，只是社交方式发生了改变，也就是说它们并没有自闭，只是交朋友的方法变了。而它们的运动能力和焦虑水平并没有受到影响。这就说明了Nlgn3基因在星形胶质细胞中的敲除改变了小鼠的行为。
为了探究Nlgn3在星形胶质细胞中发挥作用的机制，研究人员利用华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，结合高精度DNBSEQ测序平台，对小鼠大脑进行了“高清扫描”，发现Nlgn3在星形胶质细胞的胞体区域而非末梢。或许这一发现也解释了为何敲除Nlgn3不影响突触数量和功能。
小鼠大脑时空图谱
深入的分子生物学研究进一步揭示，当星形胶质细胞中的Nlgn3基因被特异性敲除后，会触发细胞内一系列复杂的信号网络重编程。值得注意的是，那些对钙离子稳态调节至关重要的基因，其表达模式发生了显著的变化。这种基因表达调控模式的转变，可能为我们揭示Nlgn3在星形胶质细胞内调控神经信息传递的一种关键分子机制：即通过精细地调控与钙离子信号相关的基因表达，来影响细胞间的交流以及神经网络的整体功能状态。这项研究不仅深化了我们对星形胶质细胞在中枢神经系统中所承担角色的认知，还为开发针对神经系统疾病的新疗法提供了富有启发性的新视角。
深圳湾实验室覃丽明助理研究员为论文的第一作者，华大生命科学研究院刘知理博士为该论文的共同第一作者，深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院张勃研究员、北京华大生命科学研究院孙宇哲副研究员和斯坦福大学Thomas Südhof教授为论文的共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、深圳湾实验室重大项目、深港脑科学创新研究院等基金项目的资助。该项目通过伦理审查等相关审批，严格遵循相关法规和伦理准则执行。
本文转载自：华大集团BGI
