人类大脑在受伤之后，很难自行恢复，但是两栖类模式动物墨西哥钝口螈 (Ambystoma mexicanum) 可以。大脑再生是一个复杂的生物学过程。在这个过程中，发生了哪些关键的变化，有哪些重要的细胞参与？它们又分别行使了哪些功能？

为解答这些问题，由杭州华大生命科学研究院主导，联合来自 3 个国家的 17 个单位的科学家共同组成的研究团队分析比较了蝾螈脑发育和再生过程，构建了首个蝾螈脑再生时空图谱，这也是全球首个脑再生时空图谱。

通过研究，研究团队找到了蝾螈脑再生过程中的关键神经干细胞亚群，描绘了此类干细胞亚群重构损伤神经元的过程，同时还发现脑再生与发育过程具有一定的相似性，为认知脑结构和发育过程提供助力，为神经系统的再生医学研究和治疗提供新的方向。2022 年 9 月 2 日，相关成果以背靠背封面文章的形式发表于国际顶级学术期刊Science。

Science 期刊封面

至此，短短半年内，华大时空组学与单细胞技术的相关研究成果已连续四次在《细胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科学》（Science）三大顶级期刊发表，实现了大满贯。

Science官网截图

在具体的研究中，要知道大脑是怎么再生的，研究团队先要了解大脑是如何发育来的。于是，研究团队利用堪称超广角百亿像素“生命照相机”的时空组学技术Stereo-seq，在蝾螈脑发育的 6 个重要时期，分别“拍摄”“照片”，这组“照片”就构成了蝾螈的脑发育时空图谱。通过它们，研究团队能够“看到”蝾螈脑在发育的过程中，各类神经元的分子特征以及空间分布动态变化。结果发现，蝾螈脑从青少年时期就开始特化出具有空间区域特征的神经干细胞亚型。

那大脑受到损伤后再生的过程是如何的呢？研究团队对蝾螈脑的皮层区域进行机械损伤手术，并在损伤后的第 2、5、10、15、20、30 及 60 天，利用时空组学技术 Stereo-seq 对大脑样本进行“拍照”，得到各个时间点的蝾螈脑再生图集，完整记录了蝾螈大脑从损伤，到再生修复完成的过程。这就像对蝾螈大脑恢复过程定期做一个 X 光检查。不过，得到的片子可比 X 光片清晰度高多了，不只能看到大脑的形状，还能持续放大，看到大脑里的细胞，以及细胞里的分子变化状态。

通过对比 7 个时期再生“照片”和过程中的伤口状态，研究团队发现，伤口区域在损伤早期就出现了新的神经干细胞亚群，这群重要的细胞由损伤区域附近的其他神经干细胞亚群在受到损伤刺激后转化而来，并在后续的再生过程中新生出神经元以填补损伤部位缺失的神经元。此外，虽然伤口处在修复早期便开始逐步被新生组织填充，但直到损伤后第 60 天，“照片”才显示损伤区域的细胞类型及空间分布恢复到了未损伤侧的状态。

蝾螈脑再生时空图谱（图片来源于Science）

最后，研究人员还对比了蝾螈脑发育和再生过程的神经元形成过程，发现这一过程在再生与发育过程中高度相似，或许脑损伤诱导了蝾螈神经干细胞逆向转化，回到发育时期的年轻化状态，以启动再生过程。

论文的共同通讯作者、杭州华大生命科学研究院顾颖博士表示：“蝾螈在进化上相较于其他硬骨鱼类更高等，与哺乳动物脑结构具有更高的相似度。同时，它的基因编码序列与人类极其相似，研究蝾螈脑再生的启动机制，发现其中的关键基因，或将为人类神经系统损伤或退行性疾病的修复提供重要指导。”

据说，蝾螈脑再生过程中的关键基因，在人类的基因序列中也存在。那为什么其没有像在蝾螈脑中一样发挥再生的作用？这或许会是科学家下一步研究的课题。

技术的发展让本研究的推进成为可能，“本研究主要基于华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq进行，其达到了纳米级亚细胞分辨率，结合蝾螈细胞体积大的优势，使得研究人员可以在时空单细胞分辨率上解析蝾螈脑再生这一过程的重要细胞类型，并追踪其细胞谱系变化的空间轨迹。”论文的第一作者、杭州华大生命科学研究院魏小雨博士介绍说。

“蝾螈脑发育及再生时空细胞图谱的构建，对于我们理解脑再生这一重要的生命过程、两栖类动物脑结构以及大脑结构的演化具有重要意义，为我们寻找有效的临床治疗方法，促进人类组织器官自我修复与再生提供了新的方向，也为物种进化研究提供了宝贵的数据资源。”论文的共同通讯作者、华大生命科学研究院院长徐讯表示，“未来，我们还将通过时空多组学技术去探究更多器官、更多物种的发育和再生过程，找到再生过程中的关键调控机制，助力人类再生医学的发展。”

本次研究由杭州华大生命科学研究院主导，联合联合深圳华大生命科学研究院、青岛华大基因研究院、广东省人民医院、华南师范大学、武汉大学、中国科学院大学生命科学学院、深圳湾实验室、美国 Whitehead 生物医学研究所、丹麦哥本哈根大学等来自中国、美国、丹麦 3 个国家的 17 家单位共同合作完成。研究已通过伦理审查，严格遵循相应法规和伦理准则。实验使用的墨西哥钝口螈为实验室培养而来。