空间蛋白组：点亮脑科学研究的璀璨星辰

2024.12.26 内容来源：华大时空

由于采样的高难度以及伦理方面的严格限制，我们对于大脑在发育以及疾病进展过程中的蛋白质分子特征和动态演变，始终了解尚浅。

空间蛋白组学技术恰似一颗璀璨的新星，在脑科学浩瀚夜空中冉冉升起，为深入探索大脑神秘世界开启了一个全新窗口。它能够与现有的空间转录组学、原位杂交等技术相结合，同时检测带有空间信息的RNA和蛋白质等生物分子，构建出高分辨率的脑图谱；也能够更好地和免疫荧光染色、H&E图像结合在一起，共同还原脑内微环境[1]。空间蛋白组学研究可以为揭示人脑的信号网络、通路的形成和变化提供重要参考，并能揭示驱动大脑疾病发病机制的风险蛋白靶点信息。

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高通量空间多组学平台在大脑组织空间多组学分析中的应用

空间蛋白组学在脑科学领域的应用价值在众多前沿研究成果中得到了充分体现。

构建空间蛋白组脑图谱

空间蛋白组学能够精确地分析大脑不同区域的蛋白质表达情况，帮助我们了解大脑的功能分区以及不同区域在生理和病理状态下的变化。例如，通过构建高分辨率的脑图谱，研究人员可以更好地理解大脑的发育过程、神经信号通路的形成以及疾病状态下的蛋白质异常表达。

研究案例一

研究人员采用原位成对测序（MiP - seq）技术构建了小鼠脑组织的空间多组学图谱 [2]。研究发现，结核分枝杆菌（M.tb）感染后，小鼠下丘脑 PVN 区域的基因表达发生改变，成功解码了 217 个基因的空间转录组图谱，其中免疫相关基因（Ly6h、Ccl3和Bcl6b）和受体基因（Gpr165、Calcr和Gria1）表达上调，而C1qb、Pgm2l1和Ptgs2则出现下调。此外，该技术通过抗体偶联核酸的原位测序对蛋白质进行原位检测，在PCV2和CSFV病毒共感染的细胞中同时检测到了干扰素γ、Pol II、猪圆环病毒2型（PCV2）衣壳蛋白和猪瘟病毒（CSFV）E2蛋白这四种蛋白质，并通过同时检测蛋白质和mRNA揭示了8种细胞因子/趋化因子基因在PCV2和CSFV感染后的动态表达。

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原位成对测序 (MiP-seq)技术构建小鼠脑组织的空间多组学图谱

研究案例二

在食蟹猴从早期胎儿到新生儿阶段多个脑区的研究[3]中，研究人员运用4D蛋白质组学技术，对食蟹猕猴不同发育阶段以及大脑不同区域的156个样本展开蛋白质组学分析，构建了食蟹猕猴从胎儿到新生儿大脑的时空蛋白质组学图谱。通过这一图谱，研究人员能够精准地捕捉到大脑各区域在不同发育阶段蛋白质表达的动态变化，为深入理解大脑从胚胎期到新生儿阶段复杂的发育过程提供了详细的分子层面参考。同时，研究人员发现大脑皮质区存在三种蛋白质表达模式，即连续上升、连续下降、先下降后上升。并且，胎儿阶段相较于新生儿时期，蛋白质动态变化更为丰富。研究人员在大脑不同脑区共鉴定出4856个差异表达蛋白，还发现前额叶皮层中与精神疾病相关的 “危险蛋白” 有显著的表达变化。

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食蟹猴胎脑多个脑区时空蛋白质组图谱揭示不同脑区发育轨迹差异

探索脑疾病发病机制

空间蛋白组学在探索脑疾病发病机制方面也发挥着重要作用。它可以帮助研究人员识别与疾病相关的风险蛋白，为疾病的早期诊断和治疗提供新的靶点。同时，通过对疾病状态下大脑蛋白质的动态变化进行分析，研究人员可以深入了解疾病的进展过程，为开发更有效的治疗方法提供依据。

例如，在面对创伤性脑损伤（TBI）这类难题时，传统蛋白质组学研究无法捕捉受影响组织的复杂性和异质性。而研究人员利用小鼠海马体样本进行空间蛋白组分析，能够精确地 “描绘” 出海马体各亚区在损伤后的动态分子变化[4]。研究发现，在创伤性脑损伤（TBI）后，海马体不同亚区呈现出特定的蛋白质丰度变化，在分子层（SM），FN1、LGALS3BP、HP和 MUG - 1等蛋白的丰度增加，这可能意味着TBI后免疫细胞的富集。同时，对代谢通路的分析发现，TBI后7天的SM区域出现葡萄糖和脂质代谢紊乱，且胆固醇合成通路被激活，这些变化在DG1和DG2区域富集，这可能对神经发生和康复有一定作用。此项研究对于剖析脑损伤引发的生理和病理改变，进而探寻有效的治疗干预靶点具有至关重要的意义，为攻克此类神经疾病带来了希望。

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通过空间蛋白质组学绘制创伤性脑损伤后海马亚区动态分子变化

空间蛋白组学在脑科学领域的研究成果为我们揭示大脑的奥秘提供了有力的工具，有望在未来的脑科学研究和临床应用中发挥更加重要的作用。

时空蛋白转录组Stereo-CITE

为助力科研人员借助多组学研究更深入地探索疾病发生发展机制，华大时空组学开发的时空蛋白转录组Stereo-CITE产品方案，不仅能够在同一组织切片上实现全转录组和超高重蛋白的原位共检测，更以单细胞级分辨率呈现生命活动的微观景观。这一突破性成果极大地深化了我们对生物体内基因与蛋白质复杂相互作用关系的认知。

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时空蛋白转录组Stereo-CITE技术原理

Stereo-CITE产品优势

▶ 无偏空间原位多组学

可实现同一组织切片上RNA和蛋白质的无偏性共检测；蛋白检测不影响转录组基因捕获；

▶ 超高重数蛋白检测

高效检测多达100+重蛋白，可自由组合抗体；

▶ 单细胞分辨率

500 nm分辨率，呈现空间微尺度分子景观；

▶ 基于测序的空间蛋白检测

无自发荧光干扰；无多轮循环检测带来的抗原不稳定；蛋白检测重数的增加不影响检测时长；

▶ 强大的多组学联合分析工具

高效灵活的数据产出和挖掘，助力多组学联合分析和研究，获得更广的组学探索视角。

Stereo-CITE应用场景

Stereo-CITE在以下领域均有广阔的应用前景：

▶ 器官结构异质性研究

▶ 组织器官空间图谱构建

▶ 发育机制研究

▶ 肿瘤微环境探索

▶ 免疫治疗

▶ 生物标志物识别及药物开发

更多应用场景持续探索中。

参考文献

[1] Vickovic, S., Lötstedt, B., Klughammer, J. et al. SM-Omics is an automated platform for high-throughput spatial multi-omics. Nat Commun 13, 795 (2022).

[2] Wu, X., Xu, W., Deng, L. et al. Spatial multi-omics at subcellular resolution via high-throughput in situ pairwise sequencing. Nat. Biomed. Eng 8, 872–889 (2024).

[3] Wei, J., Dai, S., Yan, Y. et al. Spatiotemporal proteomic atlas of multiple brain regions across early fetal to neonatal stages in cynomolgus monkey. Nat Commun 14, 3917 (2023).

[4] Maity S, Huang Y, Kilgore MD, Thurmon AN, Vaasjo LO, Galazo MJ, Xu X, Cao J, Wang X, Ning B, Liu N, Fan J. Mapping dynamic molecular changes in hippocampal subregions after traumatic brain injury through spatial proteomics. Clin Proteomics. 2024 May 12;21(1):32.

内容 | 朱宁远、南措吉

题图 | 彭卫

排版 | 小飞鱼

审核 | 刘一帆、黎晓玲

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