2025年3月19日，西湖大学杨剑团队最新研究在Nature发表。研究人员通过一种名为gsMap的技术，首次绘制出人类复杂疾病相关的大脑细胞“空间地图”，揭示了精神分裂症、抑郁症等疾病的细胞空间分布特征，为脑疾病机制研究和精准治疗提供了新工具。
值得一提的是，为了验证gsMap的有效性，研究人员采用了基于华大时空组学技术Stereo-seq生成的小鼠数据集，成功复现了不同器官与性状间的已知关联，并带来了一系列疾病关联细胞的空间定位革命。
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过去，科学家通过全基因组关联研究（GWAS）发现了数万个疾病相关基因位点，却始终陷入“大海捞针”的困境：基因定位不准，知道基因异常，却不知道它在哪种细胞里作祟；空间信息缺失，单细胞测序像拆散的拼图，丢了细胞在组织中的位置坐标；精神疾病成谜，抑郁症、精神分裂症常伴随认知损伤，但病理机制始终未知。
关键突破：Stereo-seq与gsMap的“协同突破”
gsMap技术通过算法和工程上的创新，为时空组学技术Stereo-seq增添了一个“智能导航”功能。这一技术整合了GWAS遗传信号与Stereo-seq高分辨率空间数据，首次在单细胞水平实现了疾病相关基因与特定脑区细胞的精准映射。
华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，就像超广角百亿像素生命照相机，通过500 nm分辨率的三维坐标捕捉，精准记录小鼠胚胎、猴子大脑中抑郁症相关神经元的空间分布。gsMap像AI导航芯片，将Stereo-seq数据与GWAS遗传信号结合，通过以下四步流程实现突破：
最终形成1+1>2的效应，gsMap对Stereo-seq数据的深度解析，使疾病相关基因定位精度、药物靶点筛选速度快速提升。
实证数据显示：与智商强关联的细胞主要分布在大脑；与血红蛋白浓度相关的细胞集中在肝脏；而与身高最相关的细胞则分布在软骨中。这些测试结果都符合生物学“常识”。
抑郁症患者的内侧前额叶深部谷氨酸能神经元密度相较于对照组高出了16倍，且该区域的精神药物靶点基因富集度尤为显著。
在精神分裂症的研究中，通过细致分析海马区域与精神分裂症相关的谷氨酸能神经元的富集区，科学家们发现，越靠近海马CA1区背侧的谷氨酸能神经元，其与精神分裂症的关联性就越强。
gsMap技术的出现，不仅极大地提升了数据解析的能力，还巧妙地利用图神经网络，将复杂的三维空间坐标与基因表达信息融合成一张直观的“疾病地图”。这使得疾病相关基因的定位更加精准，药物靶点的筛选速度也得以大大加快。
在方法学创新与性能提升方面，gsMap通过图神经网络整合了基因表达、空间坐标以及细胞类型的先验信息，使得疾病相关细胞的定位在统计上显著性大幅提升。此外，开发的微域（microdomain）-based GSS算法，有效降低了Stereo-seq数据中的基因表达噪声，细胞类型的分类准确率也因此显著提高。
更令人振奋的是，gsMap技术首次实现了跨物种的病理机制对比，验证了人类疾病模式在小鼠/猕猴ST数据中的保守性。例如，抑郁症患者前额叶深部的谷氨酸能神经元聚集模式与非人灵长类高度一致，帕金森病黑质致密部多巴胺能神经元的丢失模式也与非人灵长类极为相似。gsMap技术不受物种限制，能将人类的GWAS数据映射到模式动物的ST数据中，助力研究人员在模式动物中定位与人类疾病相关的细胞，为构建更优的疾病模型提供了可能。
这些突破性的成果直接为临床转化提供了有力的接口。在抑郁症的治疗方面，内侧前额叶深部已被识别为一个潜在的治疗靶点区域，为未来的临床治疗带来了新的希望。
