近日，杭州华大生命科学研究院联合浙江大学医学院第一附属医院、浙江大学国家健康与疾病人脑资源库等单位，利用华大自主研发的单细胞转录组和时空组学技术Stereo-seq，成功绘制了全球首个阿尔茨海默病（AD）患者海马体的单细胞分辨率“时空图谱”，相关成果已在《Neuron》期刊上发表，并荣登Cell出版社头条推荐。这一成果不仅加深了对AD发病机制的理解，还为临床早期诊断提供了潜在的新生物标志物。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型，其主要特征是淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和神经原纤维缠结在大脑中的积累，导致脑功能逐渐恶化。尽管这些病理变化长期以来一直是研究的重点，但以减少这些病理蛋白为目标的治疗策略疗效有限，且常常伴随着严重的副作用。海马体对记忆、导航和认知至关重要，尤其容易受到AD早期损伤的影响。
迄今为止，对海马体的研究主要依赖于使用AD小鼠模型的研究。然而，这些模型与阿尔茨海默病患者之间存在显著差异。为了填补这一研究空白，本研究首次利用全基因组范围且具有单细胞分辨率的空间转录组技术，精准解析了AD患者海马体不同功能分区的细胞组成、基因表达模式及其空间分布。
01 海马亚区的转录差异
人类海马体中各亚区域的易损性差异很大，但其潜在的分子机制仍不清楚。本研究利用全基因组范围的空间转录组数据对海马进行亚区划分，系统地解析了海马各亚区的细胞组成、基因表达模式，空间分布及其分子通路的变化。发现突触修剪相关基因在AD患者海马伞（fimbria）区域显著上调，伴随小胶质细胞与星形胶质细胞通讯的紊乱，可能导致突触结构异常。同时还观察到CA1区神经元数量显著减少，而CA4区神经元相对稳定，提示CA4可能具有一定的AD抗性。这一发现为理解海马在神经退行性疾病中的作用提供了新的视角。
海马分区及亚区的转录差异
02 Aβ斑块的空间定位与细胞反应
本研究进一步探讨了Aβ斑块在海马亚区的积聚及其对不同细胞类型空间反应的影响。
研究发现，Aβ斑块主要积聚在与记忆和认知功能密切相关的海马亚区，如CA1、CA4、FAS和SLRM等区域。在这些区域，小胶质细胞紧密环绕在Aβ斑块的核心区域，而星形胶质细胞则主要分布在其外围。这种特定的细胞分布模式可能反映了不同类型胶质细胞在AD病理进展中的独特作用，并为针对特定细胞类型的治疗策略提供了新的潜在靶点。
03 血液生物标志物的早期诊断潜力
研究还在154例临床受试者（包括45例AD患者、43例非AD型痴呆患者和66例健康对照）中开展了队列研究，发现血浆细胞外囊泡中CCK和PMP2的减少能够有效区分AD患者与健康个体，联合检测的诊断准确率（AUC）高达0.95。此外，该生物标志物还能够在一定程度上区分AD与其他类型痴呆，提示其有望成为新的临床诊断生物标志物，为阿尔茨海默病的早期诊断提供了新的思路。
04 推动临床应用与未来展望
阿尔茨海默病的早期诊断仍然是全球医学界面临的重大挑战，本研究不仅揭示了阿尔茨海默病发生的关键分子机制，还发现了具有诊断价值的血液标志物，为临床提供了更便捷、精准的诊断工具。未来，将计划进一步扩大样本量，并结合人工智能技术，推动这一发现向临床应用转化，助力早期诊断和疾病治疗。
华大生命科学研究院刘龙奇研究员，浙江大学医学院第一附属医院和浙江大学国家健康与疾病人脑资源库的章京教授、浙江大学医学院段树民院士为论文共同通讯作者。华大生命科学研究院韩磊、王丽芳，陶屈源，罗婷，贺又喆和浙江大学医学院王盼、郭浈，许智为论文共同第一作者。本研究得到了科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目，国家自然科学基金、浙江省重点研发计划等项目联合资助。
