你是否经常熬夜？是否在感冒时也坚持工作或学习？小心！你以为的感冒有可能已经引发轻度心肌炎。如果仍然不好好休息，继续熬夜加班或剧烈运动，可能会引发心脏的“免疫风暴”——暴发性心肌炎，严重时甚至危及生命！这种疾病来势汹汹，死亡率高达50%以上。这场心脏免疫风暴到底是如何爆发的？有没有办法“灭火”？
北京时间2025年2月10日，华中科技大学附属同济医院与华大生命科学研究院合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了一项关于暴发性心肌炎最新研究成果。该研究结合了华大时空组学（Stereo-seq）技术和单核RNA测序（snRNA-seq）技术，在CVB3病毒感染的小鼠模型中绘制出FM时空动态基因图谱。
研究发现，间皮细胞是CVB3感染的初始靶细胞，并深入解析了免疫级联反应如何触发剧烈的炎症反应和心肌细胞死亡“风暴”。值得一提的是，研究发现静脉注射免疫球蛋白（IVIG）疗法能够通过调控关键信号轴显著改善患者的预后，进一步凸显了IVIG治疗在免疫调节和治疗方面的巨大潜力。此全面的时空转录组分析为FM的发病机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略奠定了坚实的基础。
心肌炎是由病毒感染等引起的炎症性疾病，常见于儿童和年轻人。其中，暴发性心肌炎（Fulminant myocarditis，FM）是最为严重且特殊的一种类型，其特征是起病突然且病情进展极其迅速，严重时可能导致心肌病、恶性心律失常乃至猝死。尽管现代医学在诊断和治疗方面取得了一定进展，但其复杂的病理机制仍有许多未解之谜。传统的研究方法往往难以全面揭示疾病的发生和发展过程，而时空转录组学的应用，则能够在时间和空间两个维度上解析细胞组成和基因表达的变化规律，为揭示心肌炎的新机制提供了有力工具。
研究团队从健康和CVB3感染后1-7天（1-7 dpi）的A/J小鼠中提取心脏组织进行测序。研究人员综合分析了snRNA-Seq（单细胞核RNA测序）和Stereo-seq（空间转录组测序）的数据，成功构建了FM小鼠心脏的时空转录图谱。研究结果显示，随着时间推移，心肌细胞的比例显著下降，而巨噬细胞、T淋巴细胞等免疫细胞的数量则呈现出爆发式增长。此外，基于Stereo-seq的空间区域分析，从基因层面证实了感染心肌区域的明显扩张，揭示了具有时间依赖性的独特转录变化。同时，该分析还对免疫细胞进行了空间定位，确定了异质细胞类型的分布特征。
研究发现，在感染CVB3后的第1天（1 dpi），间皮细胞展现出最高的病毒载量和感染响应评分。这些感染区域主要定位于心脏的外周部位，与间皮细胞在心脏中的空间位置相吻合，从而进一步确认了间皮细胞在感染过程中的“首要响应者”角色。感染后，间皮细胞会表达损伤相关的分子模式，这些模式分子与巨噬细胞上的模式识别受体相结合。随后，间皮细胞释放的C3补体信号激活巨噬细胞，进而促进了炎症环境的形成。
心肌细胞作为心脏中最重要的结构和功能单元，在疾病发展的后期阶段，观察到未感染病毒但具有高死亡评分的心肌细胞比例增加。Stereo-seq数据显示，以Cd8+效应T细胞为主的免疫细胞浸润与心脏收缩功能在空间分布上呈现出相互排斥的模式，而与细胞死亡区域则存在共定位现象。这些结果表明，Cd8+效应T细胞所表达的干扰素-γ（IFN-γ）可能介导了对心肌细胞的免疫损伤。进一步的研究还发现，当使用针对IFN-γ下游转录因子Spi1的抑制剂对FM小鼠进行治疗时，小鼠的死亡率显著降低，同时免疫细胞浸润也有所减少。
鉴于FM的发病机理与过度活化的免疫反应密切相关，研究团队进一步探索免疫调节药物IVIG的治疗作用。研究结果显示，经过IVIG治疗后，小鼠的炎症评分和病毒RNA水平均有显著降低，同时通过空间数据分析划分的感染区域面积也明显缩小。此外，研究还发现PC1基因主要在感染区域内呈现高表达，并且IFN-γ/Spi1信号轴的活性在治疗后有所下降，这些发现不仅证实了IVIG具有有效的免疫调节作用，还进一步凸显了其在治疗FM方面的巨大潜力。
本研究基于时空组学技术Stereo-seq等，成功构建了FM的全面时空分布图谱，为揭示其病理生理学特征提供了独到的见解。此外，研究团队精确地界定了FM中的感染区域以及空间细胞间的相互作用模式，这些发现不仅深化了研究人员对疾病致病机制的理解，还为开发新型治疗策略奠定了坚实的基础。
华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授和华大生命科学研究院副院长方晓东研究员为论文共同通讯作者。此外，华大生命科学研究院联合培养博士生陈雪婷，以及哥本哈根大学的联合培养博士生沈娟是本论文的共同第一作者，对本项研究工作做出了重要贡献。
以上研究中使用到的时空产品方案为适用于新鲜冷冻样本的时空转录组FF。目前该方案已升级为时空转录组FF V1.3，升级后其在保持Stereo-seq技术“纳米级分辨率”和“厘米级全景视场”的两大优势下，通过优化时空试剂、酶、探针设计以及算法软件，捕获效率大幅提升，工作流程更快速简便，用户友好性显著增强，可助力研究人员轻松获得每个细胞内的更多高质量转录本数据，为各种应用场景下的科学研究提供无与伦比的洞察力。
